Aanbeveling

Antidepressiva

  • Indicatiestelling voor antidepressiva:
    • schrijf bij milde en matige depressie niet routinematig antidepressiva voor (Grade 1B);
    • bij milde (en matige) depressies die meer dan twee jaar duren, de zogenaamde dysthyme of persisterende depressieve stoornissen, is een antidepressivum wel aangewezen (Grade 2A);
    • schrijf bij ernstige depressies ook een antidepressivum voor (Grade 1A).
  • Keuze van antidepressivum:
    • kies in de eerste lijn voor een SSRI of een TCA (Grade 1B);
    • laat deze keuze afhangen van de te vermijden ongewenste effecten en de aanwezige comorbiditeit en/of comedicatie (GCP);
    • er is binnen de groep van de SSRI's geen echt voorkeursproduct (Grade 1B);
    • binnen de groep van de TCA's is amitriptyline een sederend product met sterk anticholinerge werking. Nortriptyline is een eerder activerend product met minst anticholinerge werking (Grade 1B).
  • Opstarten van antidepressiva (GCP):
    • bij de start van een SSRI is de startdosis gelijk aan de onderhoudsdosis;
    • bij de start van een TCA wordt gradueel opgebouwd tot de onderhoudsdosis. De onderhoudsdosis van een TCA is in de eerste lijn lager dan bij opgenomen patiënten. Bij de opstart van een antidepressivum moet de patiënt uitgebreid voorgelicht worden over de te verwachten gewenste en ongewenste effecten, alsook dient, zeker gedurende de eerste maand, een regelmatige opvolging (om de één à twee weken) gepland te worden;
    • bij patiënten jonger dan 30 jaar is bij de opstart van een antidepressivum een verhoogde aandacht voor eventuele toename van suïcidale ideatie gewenst;
      (partiële) respons op het opgestarte antidepressivum wordt verwacht binnen de vier à zes weken.
  • Voortzetten van de behandeling met antidepressiva: om herval te voorkomen is het aanbevolen de behandeling met antidepressiva ten minste zes maanden voort te zetten na een goede respons op de initiële behandeling en dat aan dezelfde dosis (GCP).
  • Stoppen van antidepressiva: zie laatste klinische vraag.

Benzodiazepines

  • Bij de opstart van een antidepressivum kan er, althans in het begin van de behandeling, in uitzonderlijke gevallen, bijvoorbeeld bij een depressie met comorbide angst of bij een depressie met agitatie, plaats zijn voor een tijdelijk gebruik van een benzodiazepine (GCP).

Antipsychotica

  • Er is in de eerste lijn omwille van grote vragen wat kosten-batenbilan betreft, geen plaats voor het opstarten van een antipsychoticum in de aanpak van depressie (GCP).

Toelichting

Antidepressiva

Werkzaamheid en indicatiestelling van antidepressiva

Uit grote meta-analyses blijken antidepressiva vooral effectief te zijn bij ernstige depressies.
De enkele studies waarover we beschikken over de medicamenteuze aanpak van milde depressies, hebben vraagtekens bij de werkzaamheid van deze middelen in die indicatie.
De aanpak van dysthyme stoornis wordt onderbouwd door de Cochrane review van Lima uit 2003 (ondertussen van het net gehaald), alsook door een meta-analyse van Cuijpers en één van Levkovitz.

Keuze van het antidepressivum

De keuze tussen SSRI en TCA wordt gemaakt op basis van te vermijden ongewenste effecten, mogelijke interacties met andere geneesmiddelen, comorbiditeit, voorgeschiedenis van de patiënt, ervaring van de arts met het gebruikte antidepressivum, eventuele toxiciteit van dit product en de kostprijs ervan. Het verdient aanbeveling dat huisartsen zich vertrouwd maken met een beperkt aantal antidepressiva om op die manier van elk product de voor- en nadelen te leren kennen.

Het profiel van ongewenste effecten is verschillend tussen SSRI’s en TCA's.

  • TCA’s: TCA's hebben meer anticholinerge effecten (monddroogte, obstipatie, urineretentie, gezichtsstoornissen, verwardheid en delirium), orthostatische hypotensie en duizeligheid, cardiovasculaire ongewenste effecten (hypotensie, tachycardie, ritmestoornissen), slaperigheid en sufheid (voornamelijk bij amitriptyline) en verhoogd risico op osteoporotische fracturen.105 Net zoals bij de SSRI’s worden ook met de TCA’s verschillende ongewenste seksuele effecten beschreven. Monddroogte is een van de meest voorkomende ongewenste effecten bij het gebruik van TCA’s en wordt als bewijs van compliance beschouwd. TCA’s zijn bij overdosis potentieel letaal wegens onomkeerbare geleidingsstoornissen (AVblok).
  • SSRI’s: SSRI's geven meer kans op gastro-intestinale ongewenste effecten (nausea, diarree, anorexie), neurologische ongewenste effecten (geeuwen, slapeloosheid, angst), acathisie, agitatie en agressief gedrag, hyponatriëmie, gastro-intestinale bloedingen, vallen, osteoporotische fracturen, tandenknarsen, serotoninesyndroom (vooral in combinatie met andere medicatie zoals Sint-Janskruid).106 SSRI’s hebben net als TCA’s een potentieel ongewenst effect op libido, erectiele functie, ejaculatie en orgasme. De gastro-intestinale effecten van SSRI’s zijn meestal van voorbijgaande aard. De seksuele ongewenste effecten zijn weliswaar omkeerbaar bij medicatiestop, maar persisteren zolang het antidepressivum doorgegeven wordt. Het verdient de aanbeveling om deze ongewenste effecten actief na te vragen vermits zij mee de oorzaak kunnen zijn van verminderde compliance, vooral omdat deze ongewenste effecten vaak optreden vooraleer de gewenste effecten zich manifesteren.
  • Er zijn mogelijke interacties tussen TCA's en andere geneesmiddelen die tevens via cytochroom P450 gemetaboliseerd worden. Ook met de SSRI’s zijn er mogelijke interacties met andere geneesmiddelen die via het cytochroom P450 gemetaboliseerd worden. Die interacties zijn minder frequent met (es)citalopram en sertraline.

Besluit: TCA's zijn te verkiezen bij de ziekte van Parkinson, bij gelijktijdige behandeling met NSAID's of anti-aggregantia of bij patiënten met een voorgeschiedenis van gastro-intestinale bloeding. Wanneer er bij voorgeschiedenis van gastro-intestinale bloeding of concomitant gebruik van anti-aggregantia toch voor een SSRI gekozen wordt, verdient het de voorkeur om het SSRI met een PPI-type pantoprazole te associëren. TCA's zijn gecontra-indiceerd bij cardiale pathologie, belangrijk risico op zelfmoord of in situaties waarbij anticholinerge effecten, zoals prostatisme en hypotensie, vermeden moeten worden. SSRI's zijn vaak eerste keuze voor de behandeling van depressie bij patiënten met chronische fysieke aandoeningen.

Keuze volgens effectiviteit

Binnen de groep van de SSRI’s is er onvoldoende wetenschappelijk bewijs om op basis van effectiviteit een product als voorkeur te kiezen, ook al zijn er enkele studies die escitalopram en sertraline als mogelijk een weinig meer effectief beoordelen dan andere SSRI’s.

Binnen de groep van TCA’s zijn er eveneens enkele aanwijzingen voor een klein voordeel van amitriptyline en clomipramine ten opzichte van de andere antidepressiva wat effectiviteit betreft. We behouden de stelling dat er ook voor de TCA’s in de eerste lijn onvoldoende argumenten zijn om op basis van effectiviteit enige voorkeur te formuleren.

Mogelijk zijn deze (kleine) verschillen wel meer van klinisch belang bij therapieresistente depressies.

Keuze volgens ongewenste effecten

Wat de productkeuze op basis van ongewenste effecten/geneesmiddeleninteractie/toxiciteit betreft, geldt voor de SSRI’s dat fluvoxamine omwille van mogelijk meer ongewenste effecten niet meer als eerste keuze wordt beschouwd. Fluoxetine heeft een zeer lange halfwaardetijd en paroxetine een zeer korte, waardoor dit laatste product bij afbouw meer kans geeft op dervingsverschijnselen. Van citalopram en sertraline zijn er minder geneesmiddeleninteracties beschreven. Deze twee producten zijn bij ouderen het best onderzocht. Bij (es)citalopram is er de laatste jaren echter een toenemende bezorgdheid ontstaan in verband met een dosisafhankelijk verhoogd cardiaal risicoprofiel ten gevolge van QT-verlenging en daaruit ontstane ernstige ventriculaire ritmestoornissen zoals torsades de pointe (met plotse dood als gevolg), vooral bij overdosis. Deze gegevens hebben La Revue Prescrire doen besluiten om (es)citalopram als antidepressivum te vermijden en binnen de groep van SSRI’s voor een ander antidepressivum te kiezen. Voorlopig volgen we de stelling van de Folia Farmacotherapeutica waar de dosis van (es)citalopram tot een maximum wordt beperkt, zeker bij ouderen.
Voor de TCA’s geldt dat amitriptyline het meest anticholinerge product is en nortriptyline het minst anticholinerge.

Dosis van het antidepressivum

  • Dosis TCA’s: er wordt bij consensus voorgesteld om een nieuw opgestart TCA over een periode van bijvoorbeeld één week op te drijven van 25 mg naar 50 mg naar 75 à 100 mg als onderhoudsdosis in de eerste lijn. Wegens sedatief effect wordt amitriptyline ’s avonds gegeven, nortriptyline omwille van een activerend effect ’s ochtends.
  • Dosis SSRI’s: om ongewenste effecten te vermijden kan er bij de opstart van een SSRI overwogen worden om bijvoorbeeld gedurende één week met een halve dosis te starten en dan naar onderhoudsdosis = gebruikelijke standaarddosis over te gaan. Bij consensus wordt een SSRI ’s ochtends gegeven.

Opvolging van de start van een antidepressivum

De opstart van elk antidepressivum noodzaakt een strikte opvolging zowel wat werking, ongewenste effecten, compliance als mogelijke interactie met andere medicijnen betreft. Deze opvolging zal in het begin wekelijks of tweewekelijks zijn tot er (partiële) respons optreedt; dit is in principe binnen de vier à zes weken. Vanaf dan kan er een maandelijkse opvolging gebeuren, naargelang de klinische noodzaak (zie ook laatste klinische vraag).
Gezien het in het begin van de behandeling voor gelijk welk antidepressivum niet uit te sluiten valt dat er een toename van suïcidale ideatie optreedt, is het zeker bij jongere patiënten (d.i. onder de 30 jaar) aangewezen om actief suïcidale ideatie te bevragen tijdens de opstart van de behandeling. Globaal gezien kan men stellen dat antidepressiva tegen suïcide beschermen, maar juist in de jongere leeftijdscategorie (onder de 30 jaar) en zeker bij kinderen en adolescenten (buiten bestek van deze aanbeveling) is er toch een bewezen negatief effect van antidepressiva op suïcidale ideatie, waardoor overleg met de (kinder- of jeugd)psychiater geïndiceerd is.

Behandelingsduur

Het zes maanden lang behandelen van een patiënt met een eerste opstoot van ernstige depressie heeft vooral als doel om herval te voorkomen. Zie ook laatste klinische vraag.

Afbouw

Zie laatste klinische vraag.


Andere antidepressiva

Andere antidepressiva, zoals de meer recente SNRI's venlafaxine en duloxetine, hebben geen meerwaarde of vertonen juist meer ongewenste effecten in de eerste lijn. Venlafaxine is mogelijk iets effectiever dan de andere SSRI’s, maar het klinisch belang van dit effect is onduidelijk en mogelijk meer van belang bij ernstig zieke patiënten of bij therapieresistente depressies. Van reboxetine is het onduidelijk of dit product ook werkelijk effectief is. Agomelatine wordt actief afgeraden wegens een ongunstige kosten-batenbilan. Mirtazapine zou een vluggere werking hebben, en ook voor dit product is in sommige meta-analyses een weinig verhoogde efficiëntie gesuggereerd, maar omwille van het bijwerkingenprofiel wordt dit product niet als eerste keus geselecteerd. Ook het gebruik van Sint-Janskruid (Hypericum perforatum) wordt afgeraden wegens onduidelijkheid rond effectiviteit, werkzaam bestanddeel, dosering, ongewenste effecten en interacties met andere geneesmiddelen.

Bupropion is een ouder antidepressivum dat ook gebruikt wordt als ondersteuning bij rookstop. Het is een amfetaminederivaat, maar wordt niet als dusdanig geregistreerd. De plaats van dit product in de aanpak van depressie is onduidelijk. La Revue Prescrire besteedde de voorbije jaren verschillende keren aandacht aan bupropion in het kader van rookstop en wees daarbij vooral op de potentiële bijwerkingen zoals agressie, depressie, suïcidale gedachten, ernstige allergische reacties (zoals angio-oedeem en Steven-Johnson syndroom) en afhankelijkheid. Om al die redenen raden we het gebruik van bupropion in de eerste lijn niet aan.

De oudere MAOI zijn geen eerste keus in de eerste lijn wegens hun potentiële toxiciteit en kans op ernstige interacties met andere medicaties, alsook met tyraminehoudende voedingsproducten (zoals kaas en wijn). Van het tussenproduct trazodone is de werking dermate sederend, dat dit product in werkzame dosis ongeschikt is als antidepressivum.


Benzodiazepines

Bij langer dan twee weken doorgeven van een benzodiazepine zal dit benzodiazepine afgebouwd moeten worden omwille van risico op dervingsverschijnselen bij plotse stop.

Antipsychotica

Studies tonen een (beperkt) positief effect van toevoegen van antipsychotica bij een antidepressivum, maar wijzen op toegenomen ongewenste effecten zoals gewichtstoename, sedatie en labostoornissen (bijvoorbeeld prolactine verhoging) waardoor meer uitval van patiënten. Om al deze redenen besluit de auteursgroep om zeker in de eerste lijn het gebruik van antipsychotica af te raden.


Therapieresistente depressie

Wanneer in de eerste lijn de behandeling van een depressie met een lege artis ingesteld antidepressivum binnen de zes à acht weken niet aanslaat, spreken we van een therapieresistente depressie (consensus). NICE maakt terecht de opmerking dat er geen echte categorie van therapieresistente patiënten bestaat (volgens NICE gedefinieerd als niet of onvoldoende reagerend op twee of meer antidepressiva) en spreekt eerder van een probleem van onvoldoende respons.

De aanpak van therapieresistente depressies is niet eenduidig. Het ophogen van de gebruikelijke onderhoudsdosis van het gestarte SSRI heeft niet bewezen werkzaam te zijn, maar wordt toch frequent toegepast o.a. omdat een zeer grote interindividuele variatie bestaat in plasmaconcentraties en omdat er onzekerheid blijft over de effectieve dosis bij de individuele patiënt. Het ophogen van de in de eerste lijn gebruikte onderhoudsdosis TCA’s (75 à 100 mg) dient omwille van te verwachten ongewenste effecten best in samenspraak met de psychiater gebeuren.

Het veranderen van klasse van antidepressiva, bijvoorbeeld van SSRI naar TCA, is een mogelijk werkzame aanpak. Naargelang het gebruikte product kan een (kort) medicamenteus vrij interval in functie van wash-out noodzakelijk zijn. Het combineren van verschillende klassen antidepressiva, bijvoorbeeld een SSRI (bv. citalopram) samen met een TCA (bv. nortriptyline) is een andere gebruikte methode. Weliswaar dient in deze situatie met mogelijke medicamenteuze interacties, alsook met een toename van ongewenste effecten, rekening gehouden te worden.

Ten slotte kan voor de optie van augmentatiestrategie gekozen worden: aan het opgestarte antidepressivum wordt respectievelijk een antipsychoticum (bv. quetiapine aan lage dosis – zie onder antipsychotica) of een stemmingsstabilisator (type lithiumzout, valproinezuur of lamotrigine) toegevoegd. Omdat er in de literatuur over geen van deze strategieën eenduidigheid bestaat, en omdat sommige van de gebruikte strategieën, zoals de augmentatiestrategie, toch wel bijzondere voorzorgen en bekwaamheden vraagt, is het aangewezen om als huisarts een patiënt met therapieresistente depressie voor medicamenteus advies naar de psychiater door te verwijzen.

Ten slotte kan er bij therapieresistente depressies bij volwassenen (net als bij ouderen) mits goede indicatiestelling een plaats zijn voor verwijzing naar een centrum met expertise in elektroconvulsietherapie (ECT).


Basis van de aanbeveling

Antidepressiva

Werkzaamheid en indicatiestelling van antidepressiva

Zowel NICE als NHG volgen in de indicatiestelling van antidepressiva de stelling van de voorbije jaren dat er aandacht moet zijn voor een goed bilan tussen werkzaamheid en ongewenste effecten. Onderstaande studies hebben in de eerste decade van de 21ste eeuw door gebruik te maken van meta-analyse van ook niet-gepubliceerde studies nieuwe inzichten gebracht over de werkzaamheid van antidepressiva. Op dit moment blijft het, zeker in de eerste lijn, moeilijk om de juiste graad van werkzaamheid te bepalen. Commentatoren gaan in kritische geneesmiddelenpublicaties zoals La Revue Prescrire, Arznei-Telegramm of Geneesmiddelenbulletin uit van een werkzaamheid van minder dan de helft bij de medicamenteuze aanpak van depressies. We sluiten ons in deze update aan bij deze voorzichtige visie op het gebruik van medicatie, zeker als het over de aanpak van niet-ernstige depressies gaat.

Er is een groot placebo-effect bij het gebruik van antidepressiva. Het verschil tussen het antidepressivum en placebo is het grootst bij ernstige depressies. Studies tonen dat het effect van medicatie bij milde en matige depressie klinisch niet relevant is. Ook Cameron kan in een meer recente meta-analyse de werkzaamheid van antidepressiva bij milde depressies niet aantonen. Er is een belangrijke publicatiebias waardoor het effect van antidepressiva overschat wordt. De meeste studies zijn van korte duur (zes tot acht weken) zodat de extrapolatie van gebruik van antidepressiva op langere termijn (tot zes maanden) vooral op klinische basis berust. Antidepressiva zijn mogelijk ook minder werkzaam op oudere leeftijd (ouder dan 65 jaar) (zie verder).

Wat de aanpak van dysthyme stoornis of persisterende depressieve stoornis betreft, volgen we de aanpak voorgesteld door NHG en NICE waarbij er een klein effect van psychotherapie en een groter effect van antidepressiva op de symptomen van dysthymie wordt gezien. Dit effect van antidepressiva wordt bevestigd door de BAP guideline van 2015 waar o.a. de meta-analyse van Levkovitz mee de werkzaamheid van antidepressiva voor de indicatie van dysthyme stoornis ondersteund.

Keuze van antidepressiva

We sluiten ons in deze aanbeveling aan bij NHG en delen de visie van NICE – geen plaats voor TCA’s in de eerste lijn – niet: na bekijken van het beschikbare onderliggende wetenschappelijk bewijs in de NICE guideline blijkt dat er ook in NICE geen verschil in werkzaamheid kan worden aangetoond. Er zijn met andere woorden sedert de publicatie van de eerste editie van de aanbeveling Depressie volgens ons geen nieuwe studies opgedoken die de werkzaamheid van TCA’s, ook in de eerste lijn, in vraag stellen.
Wel blijft de discussie over (licht) verhoogde uitval van patiënten in studies met TCA’s (en dan vooral met het sterk anticholinerge product amitriptyline) ten opzichte van SSRI’s. In dat opzicht zijn de besluiten van de grote cohortstudie van Coupland et al. uit 2011 waarbij meer dan 60 000 ouderen met depressie in de eerste lijn retrospectief werden gevolgd, opzienbarend: oudere producten (waaronder TCA’s, met uitzondering van trazodone) scoren wat ongewenste effecten (morbiditeit en mortaliteit) betreft, beduidend beter dan de nieuwere.
Wat de SNRI’s en andere producten betreft, vinden we in nieuwe studies geen bewijs van meerwaarde of zijn er integendeel argumenten voor optreden van meer ongewenste effecten.
Over keuzes binnen de klassen van antidepressiva volgen we de stelling van NHG (en NICE) dat de individuele producten weliswaar een ander werkingsprofiel hebben, maar wat effectiviteit betreft alle gelijkwaardig zijn. Wat ongewenste effecten en toxiciteit betreft, bijvoorbeeld bij overdosis, nemen we kennis van de stellingname van La Revue Prescire om (es)citalopram waar mogelijk als antidepressivum te vermijden. We volgen hierbij voorlopig de instructies van de Folia Farmacotherapeutica van november 2012 waarbij volgens de richtlijnen van het Europees Geneesmiddelenbureau EMA voor citalopram beslist werd om de maximale dosis te verlagen tot 40 mg per dag bij volwassenen tot 65 jaar en tot 20 mg per dag bij patiënten ouder dan 65 jaar en voor escitalopram de maximale dosis bij volwassenen tot 65 jaar (20 mg per dag) te behouden, maar de maximale dosis bij volwassenen ouder dan 65 jaar te verlagen tot 10 mg per dag.

Praktische modaliteiten

In de discussie over dosis en moment van toediening wordt zowel NHG als NICE gevolgd, grotendeels op basis van consensus. Alle literatuur – met inbegrip van NHG, NICE, maar ook bijvoorbeeld Hickie en WZC Repertorium – onderstreept het belang van het betrekken van de patiënt bij therapiekeuze, goede voorlichting van gewenste en ongewenste effecten, en een strikte opvolging van medicatie (zie verder). Deze voorlichting of psycho-educatie alsook de opvolging bepaalt mee het succes van de behandeling. De duur van medicamenteuze behandeling van een eerste opstoot van ernstige depressie wordt vooral door consensus bepaald (NICE en NHG). Voor verdere onderbouwing van behandelingsduur verwijzen we naar de laatste klinische vraag.

Therapieresistente depressie

Er is ook in de voorbije jaren geen eenduidigheid gekomen over wat als huisarts te doen wanneer de medicamenteuze aanpak met een TCA of SSRI faalt. Omdat dit toch vermoedelijk rond ongeveer de helft van de behandelde ernstige depressies gaat, is dit een belangrijk item dat tot op heden niet eenduidig in de literatuur beantwoord wordt.
We volgen NHG en sluiten aan bij de eerste editie van de Domus Medica-aanbeveling Depressie, waarin we stellen dat wanneer deze aanpak na zes weken faalt, het aangeraden is om met een collega-psychiater te overleggen, gezien de ernst van de situatie.

Benzodiazepines

We houden ons aan de aanbeveling uit de eerste editie van de Domus Medica-aanbeveling Depressie en zien, gezien de ongewenste effecten van benzodiazepines en, vooral, het risico op afhankelijkheid, redenen om terughoudend te zijn in de opstart van deze middelen in het begin van een medicamenteuze aanpak.

Antipsychotica

Antipsychotica hebben potentieel zeer ernstige ongewenste effecten. In dat opzicht menen we dat er voor deze krachtige middelen geen plaats is in de eerste lijn wat de medicamenteuze aanpak van depressie betreft.

De aanbevelingen over de benzodiazepines en de antipsychotica werden mee geformuleerd vanuit de bemerkingen van de auteurs-experten en vanuit de bemerkingen verkregen vanuit de LOK’s.